Томми Версетти — главный персонаж игры. Работал на банду Сонни Форелли в Либерти-Сити. Сидел 15 лет в тюрьме, недавно освободился. В Вайс-Сити прибыл по поручению Сонни, который, понятное дело, не обрадовался освобождению Версетти. После провала сделки планирует обосноваться в городе и рано или поздно взять под контроль все бандитские группировки.

Толстый приземистый колумбиец, живущий в огромном особняке на острове Старфиш. Нажил свой капитал на распространении наркотиков. Один из самых влиятельных людей в городе. Характер непредсказуемый, агрессивный и вспыльчивый. Коллекционирует оружие, самые ценные экземпляры носит с собой. Подозревается в 18 убийствах. Рикардо — не только настоящий наркобарон, но и щедрый меценат.

Приехал в Вайс-Сити в поисках новых способов заработка и модной одежды. После того, как его брат был убит во время неудачной сделки с участием Томми, активно вынашивает план мести. Длительное время работает с нашим героем, помогая ему в перестрелках и прочих бандитских делах. Веселый и общительный, но, напившись, становится агрессивным и эмоционально нестабильным.

Главарь банды байкеров. Обожает устраивать беспорядки на улицах города и нелегальные гонки на мотоциклах, из-за чего 13 раз оказывался за решёткой. Помимо мотоциклов, «Большой» (это его подпольная кличка) любит бильярд, реслинг, хард-рок и пиво. В свободное время управляет собственным баром. О серьёзности Митча говорит тот факт, что он получил орден Пурпурного сердца за зачистку целой деревни вьетконговцев во время войны во Вьетнаме.

Фил просто помешан на оружии. Он — настоящий патриот своей страны. Имеет незаконные связи с высокими военными чинами. Поставщик тяжёлого вооружения в Вайс-Сити. Утверждает, что служил в армии, однако, если верить документам, его уволили со службы из-за пьянства. Потерял руку в ходе испытаний взрывчатки собственного производства.

Толстая властная женщина, управляющая бандой гаитян из своего небольшого домика. Угощает людей (в частности, Томми) наркотиками. Стремится победить в войне против ненавистных кубинцев, дабы взять под контроль их территорию. В одежде предпочитает «домашний стиль» — жёлтый халат и мягкие тапочки.

Дешёвый адвокат, часто работающий на мафию. Владеет юридической конторой Rosenberg & Associates. Участвовал в сделке, из-за которой Томми потерял и наркотики, и деньги. Постоянно перевозбужден и болтлив. Денег у него мало, потому что часто проигрывает дела. Телосложение слабое, носит очки.

Полковник в отставке, а также влиятельный мафиози. Любит устраивать шумные вечеринки на своей экстравагантной яхте. Обладает дипломатической неприкосновенностью, так как работает в посольстве. В своей стране был приговорен к смерти 9 раз, однако сумел не только выжить, но даже продвинуться вверх по служебной лестнице. Вдовец. Есть взрослая дочь по имени Мерседес. Приторговывает наркотиками, оружием и военными тайнами.

Сфера влияния этого 51-летнего капиталиста — строительный бизнес. Манипулирует ценами на землю и жильё. Владеет крупной недвижимостью. Носит ковбойскую шляпу.

Главарь кубинской группировки в Little Havana. Хочет выиграть войну с бандой гаитян. Владеет кафе, названным в честь его отца.

Режиссёр киностудии Inter Global Films. Находится в постоянном поиске спонсоров. Завёл немало знакомых среди членов организованной преступности. Снимает на студии порнофильмы с Кэнди Сакс в главной роли. Увлечён идеей создания кино про гигантскую акулу.

Давний знакомый Томми. Лидер банды Форелли из Либерти-Сити. Занимается множеством видов незаконной деятельности. Винит в неудавшейся сделке Томми.

Взрослая дочь полковника Кортеса. Чрезмерно избалованная Мерседес неравнодушна к Томми, как, впрочем, и большей части мужского населения города. Любит развлекаться на различных вечеринках. Употребляет наркотики, сигареты и алкоголь.

Звукорежиссёр группы Love Fist. Постоянно в курсе всего, что происходит в городе, и время от времени вынужден информировать Томми. Родился в Англии. Постоянно тусуется в клубе «Малибу».

Человек с извращёнными моральными принципами. Автор нескольких книг. Настойчиво убеждает людей пожертвовать деньги на свою статую. Постоянный участник ток-шоу на радиостанции VCPR. Носит с собой оружие и не стесняется его применять. Эгоистичен.

Восходящая порнозвезда с дурной репутацией. Снимается сразу в двух фильмах — "Bite" и "Close Encounters". Подозревается в шантаже политиков.

Живая легенда, бывшая звезда футбольной команды Вайс-Сити. Известен за свою грубость и жестокость. Некоторое время назад БиДжей покинул профессиональный спорт и теперь берётся за любую работу. Рекламирует средство для похудания на радио. Основатель компании по продаже подержанных автомобилей BJ's Used Autos (Sunshine Autos). Подозревается в угоне машин.